Múltiples ensayos clínicos están intentando comprender si tratar la causa raíz del Alzheimer antes de que comiencen los síntomas podría ser la mejor manera de manejar la enfermedad con una creciente cantidad de víctimas.
Los medicamentos bajo escrutinio son anticuerpos que se han desarrollado para atacar y eliminar las proteínas amiloide-β en el cerebro, que se obstruyen en masas tóxicas llamadas placas.
Estos medicamentos son del mismo tipo que el aducanumab, fabricado por Biogen, que fue polémicamente aprobado el año pasado por la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del Alzheimer leve, en gran parte debido a su capacidad para eliminar amiloide-β.
Debido a que estas proteínas tóxicas son una característica de varios tipos de demencia, estos estudios de anticuerpos también podrían ofrecer pistas sobre cómo tratar a los 55 millones de personas en todo el mundo que tienen estas afecciones.
La mayoría de las demencias aparecen después de los 65 años y han demostrado ser obstinadamente incurables. De más de 100 ensayos clínicos en todo el mundo, la mayoría tiene como objetivo tratar los síntomas en lugar de su causa raíz.
Pero los científicos prevén un futuro, tal vez dentro de una década, en el que gran parte de la carga de la enfermedad de Alzheimer pueda directamente prevenirse.
Hay muchas cosas que tienen que salir bien para que esta esperanza se convierta en realidad: los ensayos clínicos tendrán que demostrar que las terapias funcionan y los medicamentos para eliminar el amiloide tendrán que demostrar que son seguros y accesibles.
Pero tras décadas de reveses y ensayos clínicos fallidos, algunos investigadores se toman dicho desafío con cautela.
Los científicos han identificado una mutación compartida por las personas afectadas por el Alzheimer. Se trata de un gen que codifica una proteína grande que se encuentra en las membranas de las neuronas, la proteína precursora de amiloide (APP).
La APP en el cerebro se divide en amiloide-β y otras cadenas de proteínas. En cerebros sanos, estos péptidos amiloides pueden cumplir funciones útiles, pero con el tiempo pueden acumularse y formar placas, tal vez porque el sistema que debe eliminarlos pierde eficiencia.
En alguien con una mutación en el gen que codifica para APP, las proteínas beta-amiloides son más pegajosas o más profusas, y la enfermedad se manifiesta antes que en las personas que no tienen la mutación.
Esta es la base de la hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer, formulada por primera vez por el genetista John Hardy.
De acuerdo a esa teoría, prevenir el evento desencadenante de la acumulación de amiloide-β podría retrasar el proceso de la enfermedad o incluso evitar que suceda.
Las compañías farmacéuticas y biotecnológicas se dedicaron a atacar el sistema amiloide desarrollando medicamentos para bloquear las enzimas que escinden APP o creando anticuerpos contra los péptidos amiloide-β.
Pero sus medicamentos fallaron continuamente en los ensayos clínicos. De hecho, se suspendieron cinco ensayos clínicos de fase III de un fármaco que bloquea una enzima que corta el amiloide, la β-secretasa, debido a los efectos secundarios que empeoraron temporalmente la cognición.
Los bloqueadores de otra enzima (γ-secretasa) actuaron de la misma manera.
Una y otra vez los ensayos de anticuerpos diseñados para adherirse y unirse al amiloide-β no lograron mejorar los síntomas clínicos de las personas con riesgo de Alzheimer.
Pfizer, por ejemplo, abandonó el campo del Alzheimer en 2018.
Hasta ahora, todos los ensayos para prevenir la enfermedad utilizan anticuerpos contra el amiloide-β. Estos medicamentos tienen dos desventajas: pueden tener efectos secundarios como pequeñas hemorragias cerebrales o hinchazones, y son caros.
El medicamento aprobado por la FDA el año pasado de Biogen fijó inicialmente el precio de un año de tratamiento con aducanumab en 56.000 dólares, aunque lo redujo a la mitad en diciembre de 2021.
Impulsadas por los mejores científicos del cerebro, las grandes compañías están pensando en medicamentos más simples de moléculas pequeñas, que serían mucho más baratos de producir que las terapias basadas en anticuerpos.
El Instituto Nacional Sobre el Envejecimiento de Estados Unidos (NIA, por sus siglas en inglés) está financiando 72 ensayos clínicos para la demencia, probando medicamentos dirigidos a varios objetivos.
Algunos apuntan a bajar la presión arterial para reducir el riesgo de que se rompan pequeños vasos sanguíneos en el cerebro; otros apuntan a la proteína tau; solo 20 tienen como objetivo el amiloide; los restantes estudian el impacto de las intervenciones no farmacológicas, como el entrenamiento cognitivo, el ejercicio y la dieta.
Los investigadores estiman que en 2021 se estaban investigando en ensayos clínicos en todo el mundo un total de, al menos, 126 agentes diferentes.
Mientras tanto, los voluntarios de los estudios esperan que los medicamentos funcionen a largo plazo. Al menos, para las siguientes generaciones.
*Fuente: Nature