Depp, que en esta ocasión estuvo involucrado en el proceso de escritura del guión, coincidió: "Más que nada, le debíamos al público un nuevo comienzo. Sentí que era importante eliminar la mayor cantidad de complicaciones posible. Darle al público un filme centrado en los personajes, algo entretenido e irreverente", dijo el actor, que aquí retoma su rol del capitán.
Entre lo que se eliminó están los personajes de Keira Knightley y Orlando Bloom y los intentos por crear una mitología amplia dentro de la trama. En cambio, se ofrece una historia sin mayores agregados, que pone a Sparrow en la búsqueda de la fuente de la juventud.
Una de las nuevas incorporaciones al elenco es Penélope Cruz, como Angélica. A diferencia del rol de Knightley, en esta ocasión el personaje femenino principal es una pirata de carrera que le hace el peso a Depp, tanto en sus habilidades como espadachina, como en capacidades de engaño.