Sus inicios musicales se vinculan a la iglesia, a la que estuvo ligado como pastor. En el año 2002 la carrera de Don Omar dio un giro cuando Héctor El Bambino, famoso integrante del dúo Héctor y Tito, lo escuchó y decidió apadrinarlo como productor musical. Fue entonces cuando Landrón adoptó el nombre de Don Omar y empezó a participar como compositor en producciones de otros artistas.
Lanzó internacionalmente su primer álbum de estudio en 2003 titulado The Last Don, logrando vender más de medio millón de copias solo en Estados Unidos y certificado por la RIAA como doble disco de platino en Latinoamérica.
Es uno de los artistas con más éxitos del género, habiendo ganado 40 premios de 90 nominaciones. Además de una súper estrella de la música latina urbana, es uno de los artistas latinos más reconocidos de la música urbana y uno de los mayores vendedores de discos en su clase en la historia de los Billboard.
Por último, en el ámbito actoral, interpretó a Rico Santos en cuatro películas de la franquicia Rápidos y furiosos.