Los Simpson cumplieron 25 años en 2014.
Antes de ayudar a dar a luz a la familia Simpson, Simon escribió episodios para series como Taxi o Cheers. Sin embargo, se sentía más cómodo en la animación que en las series de acción real.
"Puedes dibujar animales y escenarios pero los personajes animados también tienen libertad. Los Simpson a veces hacen cosas que la gente real no podría hacer", había dicho.
Más recientemente, en la temporada 2012-2013, Simon había ejercido como consultor ejecutivo en la comedia Anger Management, protagonizada por Charlie Sheen, de la que también dirigió uno de sus episodios.
"Sam Simon me enseñó todo sobre escribir para animación, y más incluso sobre la vida", ha dicho Al Jean, productor ejecutivo de Los Simpson, según recoge Variety.
Tras haber sido diagnosticado de cáncer, Simon empezó a comprar zoológicos y circos para liberar animales. Había recibido el premio WGA's Valentine Davies por su labor humanitaria. A finales de 2014 había anunciado que, a su muerte, donaría su fortuna a ONG a favor de los animales.